Trong năm 1959 và 1960, Gandhi ra tranh cử và đắc cử Chủ tịch Đảng Quốc Đại Ấn Độ. Không có biến động nào trong nhiệm kỳ này. Bà cũng đảm trách việc quản lý nhân sự cho cha. Vì Nehru thường lớn tiếng chỉ trích chủ trương gia đình trị, bà không ra tranh cử trong kỳ bầu cử năm 1962.

Nehru từ trần ngày 24 tháng 5 năm 1964. Theo lời khẩn nài của tân Thủ tướng Lal Bahadur Shastri, Gandhi ra tranh cử và bắt đầu tham chính, được bổ nhiệm Bộ trưởng Thông tin và Phát thanh. Bà đến Madras khi bạo động bùng nổ ở những tiểu bang miền nam không sử dụng tiếng Hindi chống lại việc tiếng Hindi được chọn làm quốc ngữ. Bà nói chuyện với các viên chức địa phương, xoa dịu sự giận dữ của các thủ lĩnh cộng đồng và đôn đốc công cuộc tái thiết khu vực bị ảnh hưởng. Shastri và các bộ trưởng cao cấp tỏ ra bối rối vì ở thế thụ động, dù có lẽ hành động của Gandhi không nhắm vào Shastri cũng không nhằm nâng cao uy tín chính trị của bà. Nhiều nhận xét cho rằng Gandhi ít quan tâm đến các chức năng hành chính của một bộ trưởng, nhưng tỏ ra khôn khéo trong giao tiếp với công chúng, lão luyện trong nghệ thuật chính trị và biết cách vun đắp cho mình hình ảnh thu hút của một chính khách.

Khi cuộc chiến Ấn Độ-Pakistan bùng nổ năm 1965, Gandhi đang trong kỳ nghỉ ở thành phố biên địa Srinagar. Dù đã được quân đội cảnh báo về sự thâm nhập của lực lượng nổi dậy Pakistan đã kề cận thành phố, Gandhi từ chối di chuyển đến Jammu hoặc Dehli. Bà triệu tập chính quyền địa phương và hoan nghênh sự quan tâm của các phương tiện truyền thông trong nỗ lực trấn an dân chúng. Shastri qua đời tại Tashkent, chỉ vài giờ sau khi ký hòa ước với Tổng thống Pakistan Ayub Khan qua trung gian hòa giải của Liên Xô.

Shastri từng được đề cử vì mục tiêu đồng thuận, san bằng khoảng cách giữa cánh tả và cánh hữu cũng như ngăn chặn Morarji Desai, một chính trị gia có khuynh hướng bảo thủ rất được lòng dân. Gandhi là ứng cử viên được hậu thuẫn bởi các nhóm quyền lợi và những nhân vật trung gian có nhiều ảnh hưởng trên các khu vực trong nước, họ nghĩ rằng bà là người dễ bị điều khiển.

Trong cuộc bầu phiếu của Đảng Quốc Đại, Gandhi đánh bại Morarji Desai với số phiếu 355 – 169 để trở thành thủ tướng thứ ba của Ấn Độ và là phụ nữ đầu tiên đảm nhận chức vụ này.